以马里奥和路易两兄弟为主角进行冒险的著名RPG系列游戏《马里奥与路易RPG》第三作《马里奥与路易RPG3》也将在NDS上登陆了。这款游戏描述了在蘑菇王国发生了一种怪病，俩兄弟为了调查事件真相，却被大库巴吸进了体内。就这样在双方都不知情的情况下，他们竟然展开了协作……
在整个故事里，库巴城被背后的阴谋家“杰拉克比兹”所占领，并操纵了库巴妄想消灭马里奥一行人。在马里奥他们被吸进库巴的肚子后，将会在库巴肚子内展开神奇的冒险，而另外一方面，库巴则会在外面的世界内为夺回自己的城堡也来展开冒险。双方的行动还会互相给对方带来影响的呢。
来自两个不同的视角展开的不同冒险，还会对应不同的攻击方式，充分利用了NDS 双屏特色展开属于三人特别而又有趣的历险记。
